【朗報】DMの病理解明、さらに前進の情報

みなさんお久しぶりです。管理人です。
今回はDMの研究に大きな成果を得たという情報をキャッチしまして記事を投稿させていただきます。
ツイート主様にはこの場を借りて御礼申し上げます。

発信元は名古屋大学研究成果発信サイトというHPです。直リンクをはっておきますね。

リンクがめんどくさいという方は引用文を掲載しますのでまずはお読みください。

記事原文

国立大学法人東海国立大学機構 名古屋大学 環境医学研究所の橋本慶 大学院生、渡邊征爾講師、山中宏二 教授、同 岐阜大学 科学研究基盤センター 神志那弘明 特別協力研究員 兼KyotoAR 動物高度医療センター センター長 、慶應義塾大学 理工学部 古川良明 教授らの共同研究グループは、イヌの変性性脊髄症(DM)(※1)における原因タンパク質 SOD1 の種特異的な凝集メカニズムを解明しました。DM では、SOD1 タンパク質の 40 番目のグルタミン酸がリシンに変化する E40K 変異により、SOD1 タンパク質の異常な凝集が引き起こされて脊髄の運動神経細胞が傷害されると考えられています。一方、ヒトの神経難病である筋萎縮性側索硬化症(ALS)(※2)においても SOD1 タンパク質の異常な凝集によって運動神経細胞が傷害されますが、E40K 変異はヒト SOD1 には全く影響せず、E40K 変異によるイヌ SOD1 の凝集は種特異的なものであることが示唆されています。そこで、本研究グループでは E40K 変異によるイヌ SOD1 の種特異的な凝集のメカニズムを解明することを目的に研究を行い、イヌ SOD1 がもともと、タンパク質中心部の疎水性が高い領域に「隙間」があるためにヒト SOD1 よりも不安定で凝集しやすいことを発見しました。また、この「隙間」の有無を操作することによって、E40K 変異による種特異的な SOD1 タンパク質の凝集を再現することにも成功しました。このことから、中心部の「隙間」に伴うイヌSOD1 固有の脆弱性が E40K 変異に伴う種特異的な凝集の要因になっていることが明らかとなりました。本研究成果は、今後 DM に対する新規治療法の開発につながることが期待されます。
本研究成果は 2023 年 5 月 6 日付で米科学誌 Journal of Biological Chemistry にオンライン掲載されました。

「??何を言っているのかわからん??」という方へのポイントです。

【ポイント】
○ イヌの変性性脊髄症(DM)の原因と考えられる E40K 変異はイヌ SOD1 を種特異的に凝集させますが、その分子メカニズムは不明なままでした。
○ SOD1 タンパク質の 117 番目のアミノ酸残基をイヌ型(メチオニン)またはヒト型(ロイシン)にすることで、E40K 変異の種特異的な凝集が再現されることを発見しました。
○ X 線結晶構造解析の結果、117 番目のアミノ酸残基がイヌ型(メチオニン)の場合、中心部の疎水性が高い領域に「隙間」が生じて、SOD1 タンパク質が E40K 変異に対して脆弱になることが判明しました。
○ 以上の結果から、中心部の「隙間」に伴うイヌ SOD1 固有の脆弱性が種特異的な凝集の基盤となっていることが明らかになりました。

「名古屋大学研究成果発信サイト」より引用)

素人の管理人が考えたなりの研究成果解説

真っ先に思ったのが「神志那センター長、良かったですね!!」という想いです。
長年DMの病理を研究し続けてコロナの障害、岐阜大学動物病院からの離脱を乗り越えてようやくここまでたどり着きました。一定の成果が出たということは本当に喜ばしいことだと長年応援してきたわが身にも似た感覚です。

で、大半の方はこの研究報告が何を言ってるかわからんという感覚かと思います。僕も同じです。ただ素人考えなりにかみ砕いて説明させていただきます。

当サイトで以前よりDMは人間でいう筋萎縮性側索硬化症(ALS)に似た病理である疑いがあるという説明をしてきました。しかしそれは「似ているだけ」に過ぎず病理の核心はヒトとイヌで異なるということが見いだされたということに一つ大きな意義があります。
SOD1タンパク質というものはDMの病理を考えるうえでカギとなる分子です。これが何らかのトリガーで変異してしまうことで神経に異常をきたすという考えが通説でした。今回の発表はその説が裏付けられ、かつヒトとイヌではSOD1タンパク質の変異構造が異なっていることが分かったということです。
原文によればSOD1タンパク質に含まれるグルタミン酸がリシンに変化する現象を「E40K変異」と呼んでいます。このE40K変異が起きることでSOD1タンパク質が凝集しやすくなり脊髄の運動神経細胞に何らかの障害を与える(=DMの発症)という説を唱えています。
一方ヒトのALSではE40K変異が起きてもSOD1タンパク質の凝集が発生しないということが分かったのです。つまり同じSOD1タンパク質でもヒトとイヌでは起きる現象が異なるということが言えます。その原因は何なのか、まで書かれておりますので解説します。

原文では「イヌSOD1はタンパク質中心部の疎水性が高い領域に隙間があるためにヒトSOD1よりも不安定で凝集しやすい」と記述されています。疎水性というのは文字通り水分の通しにくさを難しく表現したものと考えてよさそうです。「ポイント」はその実証実験の詳細を記述したものであり今回研究の論拠となっている重要な検証結果です。
隙間が大きくあることでE40K変異を起こしやすく、引いてはDMの発症につながりやすくなっていることが実験によっても実証されたと読み取れます。
これによりイヌSOD1タンパク質は固有の性質を持つことが確立されたことになります。今回の報告は概ねこんなところでしょう。

DM研究の未来

ここまでくればある程度考えはシンプルであり「隙間を埋めてしまう」とか「E40K変異を防ぐ」とか「SOD1タンパク質を破壊する」とかいろいろアプローチがあろうかと思います。ただそこは研究者様にお任せするとして、今回の報告はこれまで報告された病理解明の中でも屈指の実績だといってよいでしょう。
原文では「治療薬」という表現を使っていました。ただ現在ではコーギーさんにおいてのSOD1タンパク質保持率は6割前後と言われています。DM発症予備軍といっても過言ではないでしょう。
岐阜大学動物病院での研究の考え方を示したイラストを引用しますのでご参考に願います。

岐阜大学動物病院神経科イラスト
「岐阜大学動物病院神経科 研究紹介」より引用)

ここでいうところの「治療」はSOD1タンパク質を持ったコーギーさんの発症を抑えるということが主眼に置かれています。DMを発症したコーギーさんをDMから救うという手立てではないことがわかります。しかしながら発症間もないコーギーさんであればDMの症状進行の抑制には効果を見出せるでしょう。ただSOD1タンパク質の生成が遺伝子構造である以上、現在の動物医学では根絶は難しいと考えられます。
一般の方は医療における「治療」というものは「元の状態に戻す」という概念を強くお持ちかと思いますが、現状維持でも立派な「治療」であるということを心に留めておいてください。

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ここで一番紹介したいのはこちら


多くの大学や研究機関がDMに対し立ち向かってくれていることは今回の紹介記事でご理解いただけると思います。それには莫大な資金が必要になります。もしコーギーさんの明るい未来に手を差し伸べていただける方がいらっしゃいましたら、どうかDM研究の総本山である岐阜大学動物病院神経科様への寄附をご検討ください。
当サイトもいろいろな手立てで収益が徐々に上がるようにはなっていますが当サイトを介すよりも直接的で効果があります。なお、現在の収益状況におきましてはそのうち決算報告という形で記事を配信させていただきます。

コーギーさんの未来に明るい光を与えてくれる研究者の方々に改めて感謝の意を表して今回の記事を終えます。

コーギーさんと健やかに

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